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標題:    《科學》重磅:西蘭花含抗癌分子實錘!哈佛科學家在西蘭花中找到抗癌物質,竟可激活抑癌蛋白PTEN,強力抑制腫瘤生長丨科學大發現     點閱:163   5/18/2019 9:21:59 AM

《科學》重磅:西蘭花含抗癌分子實錘!哈佛科學家在西蘭花中找到抗癌物質,竟可激活抑癌蛋白PTEN,強力抑制腫瘤生長丨科學大發現

《科學》重磅:西蘭花含抗癌分子實錘!哈佛科學家在西蘭花中找到抗癌物質,竟可激活抑癌蛋白PTEN,強力抑制腫瘤生長丨科學大發現

有這么一類神奇的蔬菜,叫做十字花科蔬菜。

它們長相平平無奇,價格平易近人,但是可以降低心血管疾病風險、控制血糖、與癌癥發生風險降低有關。

曾經我們以為這些作用得益于它們中的膳食纖維,但是后來發現,是膳食纖維冒領了吲哚-3-甲醇的功勞。這種在十字花科蔬菜中廣泛存在的吲哚類物質,才是十字花科蔬菜在抗癌路上大展身手的無名英雄。

《科學》重磅:西蘭花含抗癌分子實錘!哈佛科學家在西蘭花中找到抗癌物質,竟可激活抑癌蛋白PTEN,強力抑制腫瘤生長丨科學大發現

西蘭花,十字花科里的領頭流量

(圖源:wikipedia.org)

當然了,英雄的事跡已經被發現,肯定不能再繼續低調下去了。今天,哈佛醫學院的學者們在《科學》雜志上發表文章,宣布他們找到了吲哚-3-甲醇抑制癌癥發展的相關通路,不僅讓媽媽們有了更充分的理由讓小朋友多吃蔬菜,也為癌癥治療提供了新的、充滿潛力的靶點[1]。

原來,在原癌基因的作用下,泛素連接酶E3(WWP1)表達升高,搶占了PTEN蛋白的位置,導致PTEN的抑癌功能受阻。而西蘭花等十字花科蔬菜中含有的天然物質吲哚-3-甲醇可以抑制WWP1,激活PTEN的抑癌功能

果然是,神奇的西蘭花。

《科學》重磅:西蘭花含抗癌分子實錘!哈佛科學家在西蘭花中找到抗癌物質,竟可激活抑癌蛋白PTEN,強力抑制腫瘤生長丨科學大發現

通訊作者Pier Paolo Pandolf教授

(圖源:dfhcc.harvard.edu)

既然要聊癌癥,當然得從基因突變聊起。

原癌基因和抑癌基因這一對冤家,在健康人的體內,有各自負責的職務和功能,也是可以和諧共處的。但是,在表觀遺傳、外界環境等的影響下,基因發生突變,原癌基因表達升高,細胞增殖變得不受控制,這種時候,就需要抑癌基因出手了。

PTEN就是抑癌基因中的一員。它編碼的磷酸酶可以抑制癌癥通路的激活,從而控制細胞增殖、生長和代謝[2]。同時,PTEN的抑癌功能依賴于二聚體形式的存在,細胞膜上二聚體的形成和聚集對PTEN功能的激活起著至關重要的作用[3]。

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《科學》配發的評論

但是,PTEN這個抑癌基因有些不爭氣,空有一身抑癌本領,但是諸多癌癥中都可以觀察到PTEN突變或表達量極低,這讓研究人員心癢無比:如果能找個法子激活PTEN的抑癌功能,多好啊~

Pier Paolo Pandolf教授就是其中的一員,并且十分幸運,他不僅找到了給PTEN的抑癌功能使絆子的通路,還找到了能消除絆腳石的物質,就是來自十字花科蔬菜的天然產物,吲哚-3-甲酸。

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先看一看完整通路,咱們接下來看圖說話

奇點糕在上邊介紹過,PTEN原本是應該和自家兄弟結合成為二聚體的,但是,由于革命意志不夠堅定,一不留神,它就被別的蛋白“勾搭”走了

搶占了PTEN結合位置的這位仁兄就是大名鼎鼎的泛素連接酶E3-1(WWP1)。在研究人員對人前列腺癌細胞的分析中,它表現出了超強的與PTEN的結合能力,進一步的實驗也證明了WWP1和PTEN在腫瘤細胞的結合。

就這樣,抑癌蛋白PTEN被泛素化了,這完全限制了它再和其他蛋白結合的能力[4],就算是和自家兄弟形成二聚體也不行。WWP1的過表達很明顯地抑制了細胞膜上PTEN的募集,而失去了PTEN二聚體,癌癥通路失去阻礙,奇點糕感覺都能聽見腫瘤細胞的歡呼了。

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WWP1過表達抑制了細胞膜上PTEN的募集(左),從而激活癌癥通路(右)

說完了抑癌基因,再來說一說原癌基因。

在腫瘤細胞中,原癌基因MYC的表達升高是十分常見的,這與更高的病理分級和預后不良相關[5]。

MYC是一種轉錄因子,研究人員在WWP1的啟動子中發現了MYC的反應原件,只要敲除這個反應原件,就可以降低WWP1的表達,從而減少PTEN的泛素化,讓PTEN的抑癌功能能夠正常執行。

接下來,研究人員在人類前列腺癌細胞系中驗證了MYC-WWP1-PTEN通路的正確性。之后,就是想辦法抑制WWP1的活性了。直接刪除WWP1的基因當然管用,但是,感謝神奇的西蘭花,讓研究人員有了更好的選擇

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(圖源:foodnavigator-asia.com)

WWP1是通過和PTEN結合,才抑制PTEN的抑癌功能的。研究人員分析了吲哚-3-甲醇的分子模型,發現吲哚-3-甲醇和WWP1的結構看上去更加“天作之合”,這倆的結合可要比WWP1去騷擾PTEN來得更快

研究人員首先證實了吲哚-3-甲醇的加入確實能夠在細胞水平上阻止WWP1和PTEN的結合,下面就是激動人心的小鼠實驗了。

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經過吲哚-3-甲醇治療的小鼠(右),腫瘤明顯縮小

研究人員給高表達MYC的前列腺癌小鼠進行了吲哚-3-甲醇注射治療,治療持續一個月。實驗結果表明,吲哚-3-甲醇的治療效果不錯,抑制了PTEN的泛素化,激活了PTEN的抑癌功能,當然,更直觀的是,小鼠的腫瘤重量和大小明顯降低

毫無疑問,這項研究為癌癥治療提供了新的靶點,尤其是對于PTEN水平較低的相關疾病來說,具有很好的應用前景。

至于吃蔬菜能不能抗癌這個問題嘛~本文的第一作者Yu-Ru Lee博士說了,你得每天吃將近6磅的球芽甘藍(也就是5.4431084斤),還得是生吃。。。[6]

所以,還是等著研究人員的研究成果比較靠譜啊。。。

編輯神叨叨

當然,多吃蔬菜對身體好

參考文獻:

[1] Yu-Ru Lee, Ming Chen, Jonathan D. Lee, Jinfang Zhang, et al. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway[J]. Science, 2019. DOI:10.1126/science.aau0159

[2] Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B, et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation[J]. Science, 2009, 324(5930): 1029-1033. DOI:10.1126/science.1160809

[3] Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-Associated PTEN Mutants Act in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein Function[J]. Cell, 2014, 157(3): 595-610. DOI:10.1016/j.cell.2014.03.027

[4] Huang H, Jeon M, Liao L, et al. K33-Linked Polyubiquitination of T Cell Receptor-ζ Regulates Proteolysis-Independent T Cell Signaling[J]. Immunity, 2010, 33(1): 60-70. DOI:10.1016/j.immuni.2010.07.002

[5] Clegg N J, Couto S S, Wongvipat J, et al. MYC Cooperates with AKT in Prostate Tumorigenesis and Alters Sensitivity to mTOR Inhibitors[J]. PLOS ONE, 2011, 6(3). DOI:10.1371/journal.pone.0017449

[6] https://www.9900news.com/images/vimg/timg5/201905180921598.jpg

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本文作者 | 王雪寧






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